De ce sunt foarte mici șansele ca SARS-CoV-2 să-și piardă virulența? Efectul surprinzător al imunizării

Pentru mulți specialiști, virulența pandemiei Covid-19 va scădea, deoarece virușii „din toate timpurile”, bacteriile și alți paraziți și-au pierdut virulența în timp ce se adaptează la gazdele lor. Din păcate, această „estimare” nu rezistă în fața testului timpului.

De la începutul pandemiei Covid-19, au fost emise în mod regulat opinii puternice cu privire la evoluția virulenței SARS-CoV-2. Pentru mulți, este obligatoriu să scadă, deoarece „din toate timpurile” virușii, bacteriile și alți paraziți și-au pierdut virulența prin adaptarea la gazdele lor.

Din păcate, această „previziune” nu rezistă analizei, deoarece ar însemna ca virusul HIV, bacilul tuberculozei, paraziții malariei sau gripa ar fi exceptii. Dar, de fapt, oricât de mult ne uităm, este greu să găsim „paraziți” care să se conformeze acestei axiome, supranumită „legea virulenței descrescătoare”.

De ce persistă această viziune? La ce să ne așteptăm în cazul SARS-CoV-2?

Logica din spatele teoriei evoluției sistematice a paraziților către o stare virulentă (avirulentă) este simplă din punct de vedere infantil: pentru parazit, a-și ucide gazda înseamnă a ucide gaina cu ouăle de aur. Cu alte cuvinte, tulpinile (sau „variantele” pentru a utiliza un calificativ mai popular) care își ucid gazda rapid ar trebui să aibă mai puțin succes decât celelalte și, prin urmare, să dispară.

O explicație pentru faptul că această teorie veche de secol este încă atât de răspândită este confuzia dintre noțiunile de letalitate și virulență. Letalitatea este proporția persoanelor infectate care mor după infecția cu un parazit dat, într-o anumită locație, la un moment dat. Multe elemente contribuie la reducerea letalității aparente: tratamente, vaccinare, calitatea managementului clinic etc. Virulența corespunde cu tendința parazitului de a face rău gazdei. Se masoara în absența îngrijirii specifice.

Cu alte cuvinte, aceeași variantă virală va avea o letalitate diferită de la o țară la alta, în funcție, de exemplu, de calitatea sistemului spitalicesc. Pe de altă parte, virulența sa va rămâne neschimbată.

În cazul SARS-CoV-2, a existat o scădere a mortalității de la începutul epidemiei în multe țări, în mare parte din cauza vaccinării. Pe de altă parte, virulența a crescut. Infecțiile cu variantă alfa cauzează mai des decese decât cele care implică linii ancestrale care au circulat la începutul anului 2020. În ceea ce privește varianta Delta, primele rezultate par să indice că este mai virulentă decât varianta Alpha, deoarece ar duce la mai multe spitalizări. Rezultatele preliminare indică aceeași direcție pentru varianta beta.

Analiza epidemiilor înainte de cea pe care o experimentăm în prezent (în special cea a HIV) și așa-numitele studii evolutive „experimentale”, efectuate pe alți paraziți, sunt instructive.

Două feluri de virulență

Pentru început, trebuie să distingem două categorii între daunele cauzate de un parazit gazdei sale, în funcție de influența sau nu asupra răspândirii parazitului menționat: virulența neadaptativă și virulența adaptativă.

Virulența neadaptativă nu avantajează niciuna dintre părți. În cazul SARS-CoV-2, poate include manifestări deosebit de severe ale infecției, cum ar fi furtuni de citokine. A doua categorie de virulență se spune că este „adaptivă”, deoarece este asociată cu o mai bună propagare a parazitului, direct sau indirect.

În cazul HIV, de exemplu, s-a demonstrat că variantele mai virulente – cele care produc cele mai multe particule virale prin exploatarea celulelor gazdei mai eficient sau eludând mai bine răspunsul imun – s-au dovedit a fi mai contagioase, deoarece probabilitatea de transmitere este legată de cantitatea de virus din sânge.

În cazul SARS-CoV-2, simptomele severe apar de obicei după 2 săptămâni de infecție, dar mai mult de 95% din transmisii au loc înainte de ziua 11. Cu alte cuvinte, din perspectiva acestui coronavirus, manifestările patologice tardive (în special inflamatorii) ale virulenței nu constituie o pierdere a oportunităților de transmitere. Prin urmare, din păcate este puțin probabil ca selecția naturală să favorizeze variantele care cauzează mai rar astfel de manifestări imunopatologice.

La nivelul componentei adaptive a virulenței, predicțiile sunt chiar mai puțin simple. Totul depinde de relația dintre costuri (virulență) și beneficiile pentru răspândirea virusului (rata de transmitere, durata infecției). În cazul HIV din nou, s-a demonstrat un nivel intermediar de virulență care maximizează valoarea selectivă a virusului, adică numărul de infecții cauzate de o persoană care poartă virusul.

Un lucru care ne-ar putea face să credem că există o astfel de corelație între virulență și transmitere în SARS-CoV-2 este că și variantele mai transmisibile sunt mai virulente.

Echipa noastră a demonstrat, de exemplu, că în Franța varianta Alpha are un avantaj clar în transmiterea față de liniile ancestrale. Colegii noștri britanici au concluzionat, la rândul lor, că virulența sa a crescut cu 50%. La fel, în iunie 2021, am arătat că varianta Delta era mai contagioasă decât varianta Alpha. Conform acestei logici, o variantă mai transmisibilă ar putea fi, prin urmare, și mai virulentă.

La ce ne putem aștepta?

Faptul că variantele mai contagioase sunt mai virulente sugerează că componenta adaptativă a virulenței nu este zero.

Dificultatea de a anticipa evoluția virală este de a cunoaște bine virusul și, prin urmare, varianta Delta. Are acest coronavirus încă spațiu pentru a-și exploata gazda umană mai eficient (cu alte cuvinte, pentru acest nivel de contagiozitate, ar putea fi mai puțin virulent)? Sau, dimpotrivă, vreo scădere a virulenței ar avea ca rezultat și o scădere a contagiozității?

În primul caz, dacă virusul are o marjă de manevră pentru a se adapta mai bine la gazda sa, este aproape imposibil să anticipăm următoarea etapă a evoluției sale. Experimentele de mutageneză ar putea totuși să ajute să știm care sunt cele mai stabile forme virale.

O astfel de lucrare, cunoscută sub numele de „screening pentru mutații profunde”, a fost efectuată pe o parte a genei utilizate pentru fabricarea proteinei S a virusului (cea care conține informații referitoare la partea proteinei numită domeniul de legare a receptorilor, RBD), care îi servește drept „Cheie” pentru a intra în celulele noastre. Acestea constau în generarea tuturor mutațiilor posibile în laborator, apoi în studierea efectului lor asupra producției proteinelor S rezultate și a capacității lor de a se lega de receptorul ACE2 situat pe suprafața celulelor (receptor care servește ca punct de intrare pentru virus.). Această lucrare a făcut posibilă identificarea site-urilor care prezintă un risc deosebit în ceea ce privește evoluția variantelor.

Efectele imunizării

Imunizarea populațiilor (naturale sau prin vaccinare) deranjeaza peisajul adaptativ al virusurilor: cea mai adaptata variantă într-o populație neprotejată poate fi în minoritate într-o populație imună. Brazilia a trăit-o într-un mod tragic, deoarece a construit o imunitate de grup cu prețul unui dezastru major de sănătate dar a fost din nou victima unui al doilea val din cauza variantei Gamma – despre care se crede că a invadat rapid țara deoarece era în parte capabila să scape de imunitatea conferită de tulpini ancestrale.

Pe termen scurt, vaccinarea este esențială: la fel ca imunitatea naturală, scade letalitatea infecției, accelerând tranziția la o dinamică similară cu cea a virusurilor respiratorii sezoniere. Într-adevăr, acum un an, nimeni nu ar fi îndrăznit să spere o astfel de eficacitate a vaccinului împotriva apariției formelor severe (chiar și pentru varianta Delta, această protecție este estimată a fi de ordinul a 85%). Această eficacitate evidențiază inegalitățile vaccinului cu atât mai mult: pentru cei care nu vor avea șansa de a avea acces la vaccin, letalitatea infecțiilor este deja mai mare decât în ​​2020 și ar putea crește în continuare odată cu evoluția unor variante viitoare.