Cercetătorii au descoperit un comutator molecular care favorizează metastazarea cancerului pancreatic

• Cercetătorii au studiat organoidele pancreatice, care sunt reprezentări 3D ale unei tumori care pot imita activitatea biologică a acesteia in vitro.
• Studiul, publicat online la 24 iunie în Molecular Cell, oferă informații cheie pentru un posibil tratament care poate comuta acest comutator molecular pentru a bloca răspândirea bolii în alte organe.
• Nivelul de expresie MSRA părea să funcționeze ca un comutator molecular.

Mai mult de 62.000 de persoane din Statele Unite vor fi diagnosticate cu cancer pancreatic până la sfârșitul acestui an, marea majoritate având un subtip agresiv și mortal cunoscut sub numele de adenocarcinom pancreatic ductal (PDA). PDA afectează mai mult de 90% dintre pacienții cu cancer pancreatic și are o rată medie de supraviețuire la 5 ani de mai puțin de 10%.

Acum, cercetătorii de la Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) de la New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center au descoperit o proteină al cărei nivel de expresie funcționează ca un comutator molecular între creșterea cancerului primar și diseminarea metastatică în celulele PDA.

Studiul oferă informații importante pentru un posibil tratament care poate transmite acest comutator molecular pentru a bloca răspândirea bolii în alte organe. Proteina, denumită metionină sulfoxid reductaza A (MSRA), a atras atenția Dr. Chio și colegilor săi datorită nivelurilor neobișnuit de scăzute de expresie în celulele cancerului pancreatic metastatic. Pentru a-i afla scopul, aceștia au folosit tehnica de editare a genomului CRISPR-Cas9 pentru a șterge codul pentru MSRA din celulele PDA, ceea ce a crescut substanțial probabilitatea de metastazare a acestora.

În cele din urmă, ei au realizat că un nivel ridicat de expresie MSRA menținea celulele în creștere ca parte a tumorii primare, în timp ce un nivel scăzut de expresie MSRA părea să împingă celulele să metastatizeze. Cu alte cuvinte, nivelul de expresie MSRA părea să funcționeze ca un comutator molecular.

Ce au făcut cercetătorii

În continuare, cercetătorii au studiat organoidele pancreatice, care sunt reprezentări 3D ale unei tumori care pot imita activitatea biologică a acesteia in vitro, pentru a analiza modul în care se realizează comutarea. Dr. Chio a dezvoltat anterior sistemul de model organoid pentru cancerul pancreatic ca cercetător postdoctoral la Cold Spring Harbor Laboratory.

Aplicarea chimioproteomicii – o tehnică care utilizează sonde chimice pentru a identifica modificările oxidative ale proteinelor – a dezvăluit că MSRA controlează oxidarea anumitor proteine țintă implicate în metabolismul glucozei, un proces necesar pentru proliferarea și migrarea celulelor canceroase.

„În mod specific, am descoperit că piruvat kinaza M2 (PKM2), o enzimă cheie în calea metabolismului glucozei, prezintă o marcă de oxidare în celulele canceroase metastatice, dar nu și în celulele tumorale primare”, spune ea. „Pentru a simplifica, gândiți-vă la PKM2 ca la un semafor la o intersecție. Această marcă de oxidare de pe PKM2 acționează ca un semafor verde care permite celulelor canceroase să se răspândească și să se metastatizeze, un rezultat letal pentru pacienții cu cancer pancreatic.”

Ca un pas următor, Dr. Chio și colegii săi testează dacă restaurarea expresiei MSRA va inhiba răspândirea celulelor canceroase pancreatice în alte părți ale corpului. Experimentele lor genetice arată că această abordare este fezabilă și acum explorează utilizarea unui sistem de „lipici molecular” care poate restabili expresia MSRA în modelele lor organoide și de șoareci.

„Pacienții care sunt diagnosticați cu cancer pancreatic sunt supuși, în general, unui tratament neoadjuvant, apoi rezecției chirurgicale, urmată de un tratament adjuvant”, spune Dr. Chio. „În principiu, restabilirea expresiei MSRA în momentul în care pacienții sunt supuși rezecției chirurgicale ar trebui să împiedice diseminarea tumorii și recidiva”.