Descoperire israeliană împotriva cancerului: Un nou blocant molecular oprește metastazele cancerului de sân

• O combinație de biologie celulară și biologie structurală face ca lupta împotriva cancerului de sân să avanseze într-un mod care nu a mai fost posibil până acum.
• Celulele canceroase folosesc proeminențe asemănătoare unor picioare, numite invadopode, pentru a degrada țesutul subiacent, a pătrunde în fluxul sanguin și a forma metastaze în alte organe.
• Ei au determinat mecanismul prin care interacțiunea cortactin-Pyk2 afectează formarea invadopodiilor și au definit structura complexului dintre aceste două proteine.

Se estimează că 90% din decesele cauzate de cancerul de sân se datorează complicațiilor rezultate din metastaze, un proces prin care celulele canceroase se desprind de locul în care s-au format inițial, călătoresc prin sistemul circulator sanguin sau limfatic și formează noi tumori metastatice în alte părți ale corpului.

Neexistând un tratament eficient care să blocheze acest proces, este necesar să se vizeze nu doar tumora primară, ci și potențialul metastatic al acesteia atunci când sunt diagnosticate tipuri de cancer de sân foarte invazive și/sau cancer de sân în stadiu avansat.

Celulele canceroase folosesc proeminențe asemănătoare unor picioare, numite invadopode, pentru a degrada țesutul subiacent, a pătrunde în fluxul sanguin și a forma metastaze în alte organe.

În urmă cu aproximativ patru ani, Dr. Hava Gil-Henn și cercetătorii de la Facultatea de Medicină Azrieli din cadrul Universității Bar-Ilan au dezvăluit două indicii importante despre formarea invadopodiilor: nivelul celular al proteinelor Pyk2 și cortactin a crescut în mod suspect atunci când celula a intrat în faza malignă, dar atunci când celula și-a pierdut capacitatea de a produce Pyk2, nu s-a observat niciun fel de metastază.

Într-un studiu recent care extinde această descoperire, Dr. Gil-Henn și Prof. Jordan Chill, de la Departamentul de Chimie al Bar-Ilan, au caracterizat interacțiunea dintre aceste proteine partenere și au arătat că această interacțiune este o condiție prealabilă pentru formarea metastazelor celulelor canceroase.

Mai mult, ei au determinat mecanismul prin care interacțiunea cortactin-Pyk2 afectează formarea invadopodiilor și au definit structura complexului dintre aceste două proteine. Rezultatele echipei de cercetare, din care au făcut parte și doctorii Shams Twafra și Chana Sokolik, au fost publicate în revista Oncogene.

În studiul recent, cercetătorii au definit segmentul precis al proteinei implicate în interacțiunea dintre Pyk2 și cortactin. Micul segment, cunoscut sub numele de peptidă, a fost sintetizat în laborator și administrat la șoareci purtători de cancer de sân. Peptida sintetizată a concurat cu succes cu proteina naturală Pyk2 pentru „atenția” cortactinei și a blocat practic accesul Pyk2 la aceasta. Acest lucru a inhibat formarea invadopodiilor asemănătoare picioarelor și, ca urmare, plămânii șoarecilor au rămas mult mai sănătoși, cu foarte puține metastaze, dacă nu chiar deloc.

„Am fost foarte entuziasmați să vedem că ideea de a folosi motivul de legare a Pyk2 la cortactină ca inhibitor pentru invadopode a funcționat in vivo destul de bine”, spune coautorul studiului, Dr. Hava Gil-Henn. „Acest lucru a servit pentru a dovedi potențialul clinic al inhibării interacțiunii nou-descoperite”.

În mod uimitor, toate acestea au fost realizate folosind un segment foarte mic de Pyk2, care cuprinde doar 19 din cele 1.009 blocuri de construcție de aminoacizi. Acest lucru s-a văzut, după cum s-a observat, în scăderea metastazelor pulmonare în modelul de cancer de sân la șoareci. În plus, a redus foarte mult capacitatea de invazie a celulelor tumorale mamare, a oprit maturarea invadopodiilor în celulele tumorale și a scăzut rata de polimerizare a actinei, care este necesară pentru progresia în formarea invadopodiilor. Toate aceste constatări împreună au oferit dovezi fără echivoc că peptida de 19 aminoacizi blochează efectiv metastazele.

Profesorul Jordan Chill, specializat în determinarea structurii tridimensionale a proteinelor, s-a alăturat echipei de cercetare pentru a determina modul în care peptida blochează metastazele. „Procesul de dezvoltare a unui medicament de succes pornind de la o peptidă inhibitoare este extrem de solicitant și este aproape imposibil de finalizat fără o viziune structurală a complexului dintre peptidă și ținta sa, în acest caz cortactina”, spune profesorul Chill.

Printr-un experiment RMN cunoscut sub numele de NOESY, a fost determinată poziția fiecăruia dintre cei 881 de atomi ai proteinei cortactin și a celor 315 atomi ai peptidei, creând o imagine tridimensională a structurii. Poziția spațială a atomilor este secretul pentru a înțelege puterea legăturii dintre proteine, care este esențială pentru a crea un medicament care să împiedice în mod eficient această legătură. Pentru a ilustra acest lucru, s-a constatat că aminoacidul nr. 10 din peptidă se potrivește exact în „fanta” din cortactină și nu trebuie schimbat, în timp ce aminoacidul nr. 11 este orientat spre exterior și identitatea sa exactă este mai puțin importantă.